Tzn. čím má jedinec vyšší počet kópií SMN2 génu, tým má ochorenie miernejší priebeh a zvyšuje sa dĺžka prežívania pacientov. Spinálna svalová atrofia (SMA) sa stanovuje na základe – delécie SMN1 génu

Vo všeobecnosti sa rozoznávajú sa tri druhy SMA Typ I, II a III v závislosti od veku objavenia sa prvých klinických príznakov ochorenia a od maxima dosiahnutej svalovej aktivity. Všetky typy sú spôsobené recesívnymi mutáciami v géne SMN1 (Survival motor neurón), ktorý sa nachádza 5q13 chromozóme. 

Zdraví jedinci:

Majú 2 kópie SMN1 génu

Prenášači:

Väčšina SMA prenášačov má len 1 kópiu génu SMN1, ktorá je spôsobená deléciou alebo génovou konverziou z SMN1 do SMN2 génu.

SMA pacienti: OCHORENIE KORELUJE S POČTOM KÓPIÍ SMN2 GÉNU

                                                                                                  

I Typ                                                                         II Typ                                                                      III Typ 

majú 1 alebo 2  kópie SMN2                                      majú 3  kópie SMN2                                                majú 3 alebo 4 kópie SMN2

 

5 a viac kópií SMN2 génu môžu byť dostatočné na produkciu funkčného proteínu

Gén SMN1 normálne produkuje plne funkčný a stabilný proteín (FL-SMN), avšak gén SMN2 produkuje len malé množstvo nestabilného proteínu (ktorý predstavuje cca. 20% z funkčného proteínu SMN v plnej dĺžke). Proteín tvorený viacnásobnými kópiami génu SMN2 čiastočnej kompenzuje redukované množstvo funkčného proteínu SMN.

U približne 95% pacientov je SMA spôsobená chýbajúcim génom SMN1 v dôsledku homozygotnej delécie 7. alebo 7. a 8. exónu. U 5 až 15% všetkých SMA pacientov je identifikovaná neprítomnosť 7. exónu, ale 8. exón je prítomný.

SMN2 sa od SMN1 génu líši v 5tich jednonukleotidových substitúciách: v intróne 6, exóne 7, intróne 7 a v nekódujúcej oblasti exónu 8. Nukleotidová substitúcia nachádzajúca sa v kódujúcej oblasti exónu 7 (zámena C za T) je translačne bez zmeny kódujúcej aminokyseliny, ale narušuje heptamerovú sekvenciu dôležitú pre väzbu špecifického zostrihového faktoru. V dôsledku tejto zmeny je približne 90% pre-mRNA génu SMN2 zostrihnutej nesprávne za vzniku mRNA s deléciou 7. exónu. Vzniká tak skrátená, funkčne defektná forma SMN proteínu (SMNΔ7).

SMN2 gén sa považuje za hlavný terapeutický cieľ pre liečbu SMA, pretože každý SMA pacient má najmenej 1 kópiu tohto génu, ktorý sa nachádza v každej bunke.

 

Zdroje:

www.biomedcentral.com

www.nature.com

videos.med.wisc.edu